L’hyperinsulinisme était symptomatique dans 91 % des cas, associé dans 13 % des cas à des manifestations d’hypergastrinémie. La preuve biologique de l’hyperinsulinisme a été apportée dans 82 % des cas.

Les moyens du diagnostic topographique sont détaillés dans le tableau III. Selon les données de l’imagerie, la tumeur était considérée comme unique sept fois, et multiple ou diffuse 37 fois. La taille des lésions, décrite 30 fois, variait de quelques millimètres à 60 mm de diamètre. Vingt-quatre fois, soit dans 80 % des cas, les lésions avaient moins de 25 mm de diamètre.

Les modalités du traitement sont détaillées dans le tableau IV. Trois patients n’ont pas été opérés, 41 patients ont été opérés, mais trois fois le geste n’a pas été précisé. Une échographie peropératoire a été réalisée 18 fois. Pour les 38 patients opérés selon des modalités connues, 30 fois les lésions étaient multiples ou diffuses, une fois la lésion était considérée comme double, sept fois elle était considérée comme unique. Chez les patients ayant apparemment une lésion double ou unique, seules des énucléations ont été réalisées ; il n’y a pas eu d’étude histologique du parenchyme pancréatique avoisinant.

La localisation des lésions tumorales, selon les données de l’imagerie et de l’examen histologique chez les malades opérés, était la suivante : atteinte diffuse de tout le pancréas (n = 23, 52 %), atteinte du corps et de la queue respectant la tête du pancréas (n = 15), atteinte isolée de la tête du pancréas (n = 3), inconnue (n = 3).

La malignité des lésions était affirmée six fois (13,5 % des cas) en raison de l’existence de métastases hépatiques ou ganglionnaires vues à l’imagerie ou diagnostiquées à l’examen histologique. Deux fois, il s’agissait d’un insulinome malin associé à des métastases ganglionnaires ; quatre fois, la malignité était rattachée à une lésion associée (trois gastrinomes avec métastases hépatiques et ganglionnaires, un vipome avec métastases hépatiques et ganglionnaires).

Les résultats, pour les 41 patients opérés ont été appréciés après un recul compris entre 9 mois et 26 ans (9 ans en moyenne). Le résultat était inconnu cinq fois (12 %), l’hyperinsulinisme a disparu 25 fois (61 %) (dont trois fois au prix d’un diabète et deux fois après une hypergastrinémie persistante), l’hyperinsulinisme a persisté cinq fois (12 %) et il y a eu une évolution métastatique six fois (15 %).

Parmi les cinq patients ayant une persistance de l’hyperinsulinisme, deux ont été réopérés ; l’un a eu une pancréatectomie subtotale et l’autre une pancréatectomie totale. Dans les deux cas, l’hyperinsulinisme a disparu. Après réintervention, l’hyperinsulinisme a finalement été guéri 27 fois.

Le geste chirurgical qui a permis les 27 guérisons de l’hyperinsulinisme a été une pancréatectomie subtotale (n = 18, 67 %, dont huit avec énucléations céphaliques), une pancréatectomie totale (n = 3, 11 %), une énucléation double (n = 1, 4 %), une énucléation unique (n = 5, 19 %).

Pour les 26 patients ayant eu une pancréatectomie subtotale, une éventuelle atteinte céphalique a été découverte par :

• une échographie peropératoire (n = 13) ;

• une échographie peropératoire associée à des dosages d’insulinémie peropératoires (n = 5) ;

• des dosages veineux préopératoires étagés dans le sang portal (n = 3) ;

• une échoendoscopie associée à une échographie préopératoire (n = 1) ;

• un examen non précisé (n = 4).

Une atteinte céphalique a pu être décelée huit fois (une fois par des dosages veineux étagés préopératoires, deux fois par des dosages d’insulinémie peropératoires couplés à une échographie, et cinq fois par une échographie peropératoire seule) permettant de compléter le geste de pancréatectomie subtotale par des énucléations.

Parmi les six patients qui avaient des lésions malignes, trois sont décédés de l’évolution de leur cancer 1 an (n = 2) et 7 ans (n = 1) après le diagnostic, et trois patients étaient encore en vie avec respectivement 3, 4 et 10 ans de recul.

Les opérations réalisées pour ces atteintes malignes ont été une pancréatectomie subtotale (n = 3 dont une avec énucléations céphaliques) suivie de décès à 1 an (n = 2) et 7 ans (n = 1), une duodénopancréatectomie céphalique plus énucléations gauches (n = 1), une pancréatectomie totale (n = 1), une abstention chirurgicale (n = 1, patient décédé au bout de un an).

Les résultats du traitement chirurgical n’ont pas été influencés par l’existence d’une autre sécrétion pancréatique lorsque celle-ci était décelée uniquement par des études immunohistochimiques (13 cas). En revanche, lorsque cette sécrétion était décelée dans le sang circulant ou lorsqu’à fortiori elle était responsable de manifestations fonctionnelles (15 cas), les résultats ont été les suivants :

• six patients avaient une hyperglucagonémie associée ; cinq ont été opérés et ont eu une pancréatectomie subtotale dont un avec énucléations céphaliques ; quatre fois l’hyperglucagonémie a été corrigée en même temps que l’hyperinsulinisme, une fois celle-ci a persisté en même temps que l’hyperinsulinisme ; aucun décès n’est survenu dans ce groupe ;

• huit patients avaient un syndrome de Zollinger-Ellison associé ; ces huit patients ont été opérés : cinq pancréatectomies subtotales (dont deux avec énucléations céphaliques, une avec duodénotomie, une avec gastrectomie totale), deux pancréatectomies totales et une duodénopancréatectomie céphalique avec énucléations caudales ; trois patients ont eu une évolution métastatique du fait de leur gastrinome ; deux patients ont été guéris de leur hyperinsulinisme mais pas de leur hypergastrinémie ; trois patients ont été guéris de leur hyperinsulinisme et de leur hypergastrinémie, après une pancréatectomie subtotale simple, une pancréatectomie subtotale associée à des énucléations céphaliques et à une gastrectomie totale, et une pancréatectomie totale, avec un recul respectif de 7 ans, 3 ans et 24 ans ; un seul patient est décédé dans ce groupe, 7 ans après une pancréatectomie subtotale ;

• un patient avait une hypersécrétion de VIP associée ; ce patient non opéré est décédé dans un tableau polymétastatique moins d’un an après le diagnostic.

4. Discussion

Face à un insulinome pancréatique, la première préoccupation est de savoir reconnaître une néoplasie endocrinienne multiple de type 1. Ni la présentation clinique de l’hyperinsulinisme, ni le diagnostic biologique n’apportent d’arguments. La démarche s’appuie d’abord sur la recherche d’antécédents familiaux de cette maladie. En l’absence de ces derniers, il faut alors considérer le patient, jusqu’à preuve du contraire, comme un cas index et demander quelques examens à la recherche des associations lésionnelles : un dosage de calcémie, phosphorémie, parathormonémie, un dosage des hormones pancréatiques et des hormones hypophysaires [10]. La preuve de l’atteinte familiale est définitivement apportée par l’analyse génétique du propositus et de ses proches, le gène de la maladie étant maintenant identifié [2 and 3] et localisé sur le chromosome 11q13.

Une fois l’appartenance de l’insulinome à la NEM1 reconnue, la deuxième préoccupation est d’adapter la stratégie diagnostique et thérapeutique, sachant que les lésions sont généralement diffuses dans le pancréas.

En présence d’une forme sporadique, les examens de localisation ont une importance fondamentale, puisqu’ils vont guider le geste d’exérèse d’une lésion unique. En présence d’une NEM1, les examens morphologiques sont mis en défaut à cause du caractère multiple et diffus des lésions. Dans notre expérience, la sensibilité de ces examens varie de 50 à 70 %, c’est dire qu’ils ne reconnaissent pas les lésions dans près d’un tiers des cas. L’indication chirurgicale nous paraît légitime quand la preuve de l’hyperinsulinisme organique a été apportée, même en l’absence de données morphologiques, attitude préconisée également par d’autres auteurs [11 and 12]. Une préparation par le Diazoxide® est indiquée en cas de troubles graves et dans l’attente du geste chirurgical pancréatique, surtout si une autre atteinte glandulaire doit être opérée dans un premier temps (le registre ne donne pas de détail sur les modalités de prescription du Diazoxide®).

En ce qui concerne la technique chirurgicale, l’analyse des données du registre plaide en faveur de la pancréatectomie subtotale enlevant 75 à 80 % du pancréas comme le préconisent Rasbach et Van Heerden [13] avec énucléation éventuelle de lésions céphaliques. Les arguments en faveur de cette technique sont multiples :

• après examen histologique, les lésions sont multiples et diffuses dans 79 % des cas de notre série, fréquence sous-estimée dans la mesure où l’analyse histologique du pancréas n’a porté que sur les nodules énucléés chez huit patients ;

• l’atteinte du corps et de la queue du pancréas est présente dans 92 % des cas, alors que dans 63,4 % des cas, aucune lésion céphalique n’a été trouvée à l’imagerie pré- ou peropératoire. Dans les 36,6 % des cas où une lésion céphalique est trouvée, celle-ci est le plus souvent représentée par 1, 2 ou 3 lésions, rarement plus ;

• cette opération a été réalisée 26 fois (dont huit fois avec une ou plusieurs énucléations céphaliques) dans cette série, sans mortalité, avec une morbidité moins importante qu’après pancréatectomie totale ou duodénopancréatectomie céphalique, et proche de celle des énucléations pourvoyeurs de fistules pancréatiques, et avec un risque minime de diabète séquellaire (trois cas dans notre série) ;

• cette technique a permis la guérison de l’hyperinsulinisme dans 75 % des cas et une stabilisation des manifestations fonctionnelles chez trois patients métastatiques sur six, résultats appréciés avec un recul moyen de 6,5 ans. En outre, deux des trois échecs sont dus à l’absence de recherche d’une lésion céphalique, mais ces patients ont été opérés à une époque où l’échographie peropératoire ou l’échoendoscopie n’était pas encore pratiquée ;

• ce geste chirurgical large n’est peut-être pas étranger à la survie prolongée chez trois des six patients métastatiques opérés ;

Enfin, si on convient que la pancréatectomie subtotale est le geste chirurgical le mieux adapté, les examens morphologiques préopératoires doivent répondre à trois objectifs : dépister d’éventuelles métastases, mettre en évidence les lésions situées dans la tête du pancréas qui doivent relever d’une exérèse complémentaire après pancréatectomie subtotale, dépister une atteinte surrénalienne présente dans un quart des cas et qui pourrait être traitée dans le même temps. Pour répondre à ces objectifs, l’échographie hépatique, le scanner abdominal, l’octréoscan et l’échoendoscopie paraissent suffisants, complétés nécessairement par une échographie peropératoire focalisée sur la tête du pancréas. En revanche, les examens invasifs tels que l’artériographie ou les dosages veineux étagés dans le sang portal ont perdu leur intérêt du fait du sacrifice délibéré des quatre cinquièmes gauches du pancréas.

Au lieu de la pancréatectomie subtotale, certaines équipes [14 and 15] prônent un geste moins invasif, l’exérèse devant se limiter à la lésion sécrétante dominante. Dans notre série, huit patients ont été traités par énucléation, unique sept fois, double une fois. Deux échecs sont survenus, l’hyperinsulinisme n’ayant pas été influencé par le geste chirurgical, l’un des deux patients ayant dû être réopéré par pancréatectomie subtotale, 12 années plus tard. Six succès, attestés par la disparition de l’hyperinsulinisme ont été obtenus. Pour trois patients, le recul est cependant inférieur à 1 an ; en revanche, les trois autres patients ont un recul compris entre 12 et 26 ans. Ces trois bons résultats de l’énucléation simple concernent des patients traités entre 1972 et 1984, dont deux appartiennent à une famille répertoriée de NEM1, avec preuve génétique à l’appui et pour un patient, le plus ancien, l’atteinte pancréatique était associée à une hyperplasie parathyroïdienne.

Ce geste d’énucléation simple nous paraît cependant critiquable pour plusieurs raisons : il implique la réalisation de dosages veineux étagés dans le sang portal, pour régionaliser la lésion dominante dans l’aire pancréatique en plus des autres examens morphologiques ; il laisse planer le risque de récidive de l’hyperinsulinisme (deux cas sur huit dans notre série) ; il laisse subsister des lésions dans le pancréas dont la malignité potentielle est toujours un risque.

5. Conclusion

Les données de ce registre tendent à valider (avec toutes les réserves liées au caractère rétrospectif de cette étude) la pratique d’une pancréatectomie subtotale, si possible avec conservation splénique et énucléation des lésions céphaliques résiduelles dans le traitement de l’insulinome pancréatique associé à une NEM1. Cette attitude est partagée par de nombreux auteurs [12, 16 and 18]. Elle permet de réduire les examens morphologiques qui ont seulement pour but d’explorer la tête du pancréas et de vérifier l’absence d’extension métastatique. Dès lors, l’échoendoscopie préopératoire et l’échographie peropératoire sont les deux examens qui nous paraissent indispensables.

L’existence d’une autre sécrétion pancréatique associée, notamment gastrinique, ne paraît pas contre-indiquer ce geste qui, à défaut de faire disparaître dans tous les cas cette hypergastrinémie, permet le plus souvent de guérir ou d’atténuer l’hyperinsulinisme, rendant ainsi la vie des patients moins pénible. Cette hypergastrinémie oblige cependant à associer à la pancréatectomie subtotale une exploration duodénale systématique par transillumination ou mieux duodénotomie.

La découverte préopératoire de lésions métastatiques, traduisant le plus souvent une association avec une autre sécrétion pancréatique (de gastrine et de VIP dans cette série) ne doit pas faire rejeter de principe l’indication chirurgicale qui aura également pour objectif de minimiser, voire de faire disparaître l’hyperinsulinisme qui domine la scène clinique dans le cadre limité qui a été choisi.